激酶JAKs和MAPKs如何引起炎症？激酶新品上市！

人类基因组编码518种激酶，这些激酶磷酸化了近三分之一的蛋白组。几乎每个信号转导过程都是通过磷酸转移级联发生的，这使得在许多病程中激酶为治疗干预提供了多节点的选择。

目前，激酶功能失调已被证明在癌症，免疫，炎症，退行性，代谢，心血管和感染性疾病中起着重要作用。

其中炎症反应作为免疫系统面对损伤和侵害时的生理反应，被受到广泛的关注，当炎症发出信号时，免疫系统会调动力量来治愈和修复损伤的组织，抵御感染因子（细菌，和病毒等）。

然而炎症也有有害的一面，很多疾病都是由于慢性炎症所引起的，如风湿性关节炎，炎症性肠病，哮喘等。

组织炎症涉及免疫细胞（包括中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞）流入各种组织，如皮肤、肠道或肺脏。这一过程通常受到免疫细胞、细胞表面受体、信号转导以及由此产生的免疫调节因子的基因转录和翻译多层次的调控。免疫细胞上受体的激活驱动信号级联，从而抑制、维持和放大局部或全身免疫反应。

因此，慢性或失调的信号传导可导致炎症持续，并产生过量的超氧自由基、蛋白酶、细胞因子和趋化因子，从而导致组织损伤。针对失衡炎症现在主要治疗策略是从炎症介质调节的激酶活性入手。如小分子激酶抑制剂，其较传统药物制剂具有广泛的疗效和便利性。

下面我们就简单地聊一聊在炎症级联反应中JAKs和MAPKs的作用。

 

 

JAKs和TYK2

 

JAK家族包括JAK1，JAK2，JAK3和非受体酪氨酸蛋白激酶TYK2。

JAKs从白介素和干扰素家族的许多细胞因子受体以及生长激素和促红细胞生成素（EPO）转导信号。JAKs可传递IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-13R和I型干扰素的信号，这些信号在类风湿关节炎和哮喘等不同疾病中均被证明是致病途径。TYK2在受体与IL-23、IL-12和I型干扰素结合后被激活，每种干扰素都与多种炎症性疾病的发病机制有关。

每个受体和相关对接位点特有的STAT家族成员（STAT1–STAT6），STATs蛋白被JAKs招募和磷酸化，致使STAT蛋白形成二聚化，随后转移至核内以进行基因调控。

共价抑制剂不可逆地与激酶催化口袋或相邻氨基酸（通常为半胱氨酸、赖氨酸或天冬氨酸）结合，形成键并阻断其活性。托法替尼（Tofacitinib）是第一个获准用于治疗RA的JAKi，并抑制JAK3，对JAK2，和JAK1程度较轻。巴瑞克替尼（Baricitinib）也被批准用于RA，并抑制JAK1和JAK2。基于临床前模型研究，JAK3也可能是哮喘和器官移植的潜在靶点，JAK3在IL-4、IL-15和IL-21受体下游选择性激活，所有这些受体都使用共同的γ链。

一些评估JAKis对COVID-19疗效的临床试验也正在进行中，JAK的抑制可能通过减少JAK依赖性的细胞因子风暴（如IL-6或IL-12介导的风暴）而有利于对COVID-19型患者的治疗。巴瑞克替尼还可以通过抑制AP2相关激酶1（AAK1）和细胞周期素G相关激酶（GAK）激酶来损害SARS-CoV-2的内吞作用。

 

 

MAPK TPL2，p38γ和ERK5

 

MAPK是一个高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在应激和炎症反应中被诱导，并调控增殖、分化、存活、凋亡和其他一些细胞进程。

MAPK是多种免疫和细胞因子受体的下游激酶，如TLR、IL-1R、TNFR、CSF1R和IL-17R，以及生长因子受体，如EGF、FGF和VEGF。一些主要MAPKs抑制因子如p38α/β、MEK1/2和ERK1/2已经进入临床研究。特别值得注意的是，一些具有组织或细胞特异性的MAPK激酶，包括TPL2、p38γ和p38δ，在炎症反应中有着重要的功能。

TPL2被几种受体激活，包括TNFR、IL-1R、TLR、CD40R、IL-17R和Gαi2转导的GPCR信号。在稳定状态下，TPL2与NF-κB的A20结合的核因子抑制蛋白2（ABIN2）和细胞NF-κB1（p105亚单位）的一小部分形成复合物。TPL2的激酶结构域与p105的deathdomain相互作用，这种相互作用阻止底物进入TPL2活性位点。

有研究表明，Tpl2缺失型小鼠可免受多种炎症和自身免疫疾病的影响。

对表达TPL2（D270A）激酶死亡的小鼠（其中ABIN2表达未改变）的分析表明，TPL2激酶活性是TNFR、TLR和IL-1R信号中的一个关键介体，正向调节MAPK。当用TLR激动剂（如脂多糖（LPS））激发时，这些小鼠产生的炎性细胞因子明显减少，免疫细胞浸润也随之减少。临床上，吉利德公司将GS-4875作为TPL2的抑制剂用于治疗溃疡性结肠炎。

p38α、p38β、p38γ和p38δ四种亚型在哺乳动物组织中特异表达，p38的激活具有细胞特异，受体特异和信号强度特异性。所有p38家族成员都具有Thr-Gly-Tyr（TGY）激活基序，该结构由MKK3和MKK6（在某些情况下，还有MKK4）双重磷酸化。

p38α和p38β已被广泛了解，而p38γ和p38δ却知之甚少。临床上已经研究了几种抗p38的抑制剂。然而大多数p38抑制剂（如SB203580和SB202190等）以p38α和p38β亚型为靶点，对p38γ和p38δ缺乏抑制活性，p38α/β的靶向性并不十分成功，原因是毒性、对各种细胞类型的多向性效应、动物模型的可预测性差和对人类缺乏有效性，如BIRB796（抑制所有p38亚型）被用于治疗风湿性关节炎、银屑病和克罗恩病，但由于会产生肝毒性，因此临床实验宣告终止。尽管存在一定程度的代偿，但了解每种亚型特有的调节和功能有助于揭示炎症和恶性肿瘤中的细胞特异性和组织特异性机制。

 

现在激酶抑制剂的设计主要形式有与ATP竞争或阻断ATP结合以使酶失活（如托法替尼、GDC-0853），与激酶活性部位或附近的化学反应性氨基酸（通常为半胱氨酸、赖氨酸或天冬氨酸）结合，以不可逆地阻断活性（如evobrutinib），等策略。虽然激酶抑制剂不止在炎症中得到使用，也广泛的应用于癌症治疗，超过五分之一的激酶靶点有相应的小分子抑制剂，但设计具有靶向选择性和最小非靶向效应的激酶抑制剂任然具有挑战性，需要更深入的机制研究和临床验证实验。

 

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货号	品名	规格
81363	Recombinant  RPS6KA3/MAPKAPK1B protein	20 μg
81663	Recombinant  RPS6KA3/MAPKAPK1B protein	1 mg
81364	Recombinant HIPK3 (163-562)  protein	20 μg
81664	Recombinant HIPK3 (163-562)  protein	1 mg
81365	Recombinant PIM2 protein	10 μg
81665	Recombinant PIM2 protein	1 mg
81366	Recombinant MAPKAPK3  protein	20 μg
81666	Recombinant MAPKAPK3  protein	1 mg
81367	Recombinant LYN protein	20 μg
81667	Recombinant LYN protein	1 mg
81368	Recombinant FYN (2-537)  protein	20 μg
81668	Recombinant FYN (2-537)  protein	1 mg
81369	Recombinant JAK1 (438-1154)  protein	20 μg
81669	Recombinant JAK1 (438-1154)  protein	1 mg
81370	Recombinant JAK1 (866-1154)  protein	20 μg
81670	Recombinant JAK1 (866-1154)  protein	1 mg
81371	Recombinant KIT/CD117  (546-976) protein	20 μg
81671	Recombinant KIT/CD117  (546-976) protein	1 mg
81372	Recombinant PLK3 (57-340)  protein	20 μg
81672	Recombinant PLK3 (57-340)  protein	1 mg
81373	Recombinant JAK3(781-1124)  protein	20 μg
81673	Recombinant JAK3(781-1124)  protein	1 mg
81374	Recombinant GSG2(470-798)  protein	20 μg
81674	Recombinant GSG2(470-798)  protein	1 mg
81375	Recombinant MER(528-999)  protein	20 μg
81675	Recombinant MER(528-999)  protein	1 mg
81376	Recombinant NAT10 protein	20 μg
81676	Recombinant NAT10 protein	1 mg
81377	Recombinant DmTet  (1634-1986 and 2601-2708) protein	50 μg
81677	Recombinant DmTet  (1634-1986 and 2601-2708) protein	1 mg

 

摘自：

[1] Zarrin A A, Bao K , Lupardus P, et al.Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation[J]. Nature Reviews DrugDiscovery, 2020, 20(1):1-25.

 

 

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