多面手 FTO 蛋白！影响疾病发生、生长发育，还能使植物增产？

近年来，RNA 表观遗传学蓬勃发展，已然成为当下最为热门的研究领域之一，正如 DNA 和蛋白，RNA 分子作为中心法则的核心成员之一，也有着广泛的化学修饰。目前，已发现超过 100 种的 RNA 修饰，如 5-甲基胞嘧啶（5-methycytosine，m5C），N6-甲基腺嘌呤（m6A），假尿嘧啶（pseudouriidine，Ψ），N1-甲基腺嘌呤（N1-methyladenosine，m1A）。RNA 甲基化修饰是真核生物中最为常见的 RNA 修饰，占总 RNA 修饰的 60% 左右，其中 m6A 被认为是真核细胞中最为普遍的 mRNA 修饰。
 

m6A 修饰主要发生在 RRACH（R = A 或 G, A; H = A, C 或 U）序列的腺嘌呤上，m6A 修饰是动态可逆的，受到甲基转移酶（writers），去甲基酶（erasers）和 m6A 结合蛋白（readers）的调控。在 2011 年，何川教授实验室的贾桂芳博士和付晔博士发现了第一个 m6A 修饰去甲基化酶——FTO（fat mass and obesity-associated protein）蛋白，FTO 蛋白位于细胞核内，其主要功能是通过氧化脱甲基酶活性降低 m6A 水平，FTO 针对单链 RNA 中的 m6A 发挥去甲基化活性。体内 FTO 酶活功能的失调会直接影响个体发育和疾病的发生，如肥胖症，癌症等。

FTO 已经被证实在白血病，恶性胶质瘤，和黑色素瘤中的致癌作用，但在其他一些癌症的中作用还不甚清楚。2021 年 4 月，Nature communication 报道了题为「Autophagy of the m6A mRNA demethylase FTO is impaired by low-levelarsenic exposure to promote tumorigenesis」的文章。
 

 

作者 Yan-Hong Cui 等人通过研究发现，慢性低水平砷暴露可诱导上调角质形成细（keratinocytes）胞中 FTO 的表达，和下调 RNA m6A 甲基化程度，并诱导恶性转化和肿瘤发生，而 FTO 的缺失抑制了无机砷诱导的肿瘤发生。研究表明，砷通过抑制 p62 转录从而抑制 FTO 的自噬和自噬降解，使得 FTO 趋于稳定。此外，FTO 与自噬抑制形成正反馈回路，以维持肿瘤发生过程中 FTO 的积累。这些结果表明 RNA 的 m6A 甲基化修饰是砷损伤反应和肿瘤发生的一种表观转录组调控机制。（原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-22469-6）

 

随着研究的深入，研究者发现除了 m6A 以外，FTO 的生理底物还包括 mRNA 上 5' 帽端后的 N6，2'-O-二甲基化腺嘌呤（m6Am）。同样是 Nature communication，Sébastien Relier 等人 3 月发表了题为「FTO-mediated cytoplasmic m6Am demethylation adjusts stem-likeproperties in colorectal cancer cell」的研究。

 

癌症干细胞（Cancerstem cells，CSCs）是癌症生物学中一个小但关键的细胞群体，因为它们对标准疗法表现出固有耐药性，并导致转移。尽管越来越多的证据表明表观转录调控相关因子的失调与肿瘤发生过程之间存在密切联系，但 mRNA 修饰在 CSC 中的作用仍知之甚少。此文通过研究表明，细胞质中的 FTO 通过其 N6,2'-O-二甲基腺苷（m6Am）去甲基化酶活性阻碍结直肠癌的 CSC 能力。患者来源的细胞系中 FTO 的低表达提高了 mRNA 中的 m6Am 水平，从而增强了致瘤能力和化疗耐药性。抑制核内 m6Am 甲基转移酶 PCIF1/CAPAM，可完全逆转低 FTO 导致的表型，揭示了 FTO 调控的 m6Am 修饰对于干细胞特征维持的重要性，此文也是第一个揭示 m6Am 修饰的生物学功能及其对结直肠癌治疗的潜在不良后果。（原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21758-4）

 

FTO 从发现至今，已发现其在疾病和生长发育中的多样作用，可以说是一个多面手。但这都是在动物体内，在植物体内 FTO 却是不存在的。就在前不久北京大学贾桂芳课题组，与美国芝加哥大学何川教授，贵州大学宋宝安课题组合作在 nature biotechnology 上发表了题为「RNAdemethylation increases the yield and biomass of rice and potato plants infield trials」的研究。在本研究中，研究者们将人源 FTO 引入到了水稻中可在温室条件下实现增产三倍以上，而在田间实验中，FTO 的表达可使马铃薯（双子叶植物）和水稻（单子叶植物）的产量和生物量提高 ～50%。研究团队比较不同表现型作物的特定部位细胞尺寸和细胞数量发现，FTO 在植物中的表达促进了早期的细胞分化，从而增加了细胞数量。此项研究可以说是为植物育种提供了新的方向。
 

 

FTO 做为一个 RNA 修饰调控的 eraser，在 RNA 表观遗传中的影响有多少？无人能够说清。在 RNA 表观遗传学的研究中，「writer」，「eraser」和「reader」对于 RNA 修饰的调控是多方面的，还有更多的问题等待解决。通过植物与动物中的 RNA 表观遗传研究的不断深入，可预见未来 RNA 表观遗传领域将会在生命科学领域开出更加壮硕的花朵。
 

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参考文献：

[1] Wardowska A . m6A RNA Methylation inSystemic Autoimmune Diseases—A New Target for Epigenetic-Based Therapy? [J].Pharmaceuticals, 2021, 14(3):218.

[2] Cui Y H ,  Yang S , J  Wei, et al. A mRNA demethylaseFTO is impaired by low-level arsenic exposure to promote tumorigenesis[J].Nature Communications.

[3] Relier S ,  J Ripoll,  Guillorit H , et al.FTO-mediated cytoplasmic m6Am demethylation adjusts stem-like properties incolorectal cancer cell[J]. Nature Communications.

[4] Yu Q , Liu S ,  Yu L , et al. RNAdemethylation increases the yield and biomass of rice and potato plants infield trials[J]. Nature Biotechnology, 2021:1-8.